Un investigador de la UZ descubre la clave para evitar los efectos secundarios en fármacos

García Nafra dirige la línea de investigación “Transducción de señales y terapias en proteínas de membrana”

El investigador de excelencia Ramón y Cajal en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, Javier García Nafría, ha colaborado en el hallazgo para visualizar cómo las proteínas funcionan a nivel molecular, con el objetivo último de crear fármacos mejorados, sin efectos secundarios. La revista científica Nature ha publicado estos resultados obtenidos gracias a la utilización de la técnica crio-microscopia electrónica de alta resolución, cuyos avances durante los últimos seis años han dado lugar al premio Nobel de Química en 2017, e instalada recientemente en el BIFI y en el Laboratorio de Microscopías Avanzadas (LMA) de Unizar.

Este procedimiento permite obtener imágenes tridimensionales de proteínas con un alto valor terapéutico, antes prácticamente inalcanzables mediante los sistemas disponibles. Los resultados, recogidos en el artículo “Molecular basis of β-arrestin coupling to formoterol-bound β1-adrenoceptor”, se han obtenido a partir de un estudio sobre un fármaco para el asma, aplicando esta técnica desarrollada en parte en el MRC Laboratory of Molecular Biology (Cambridge), donde Javier García Nafría ha trabajado durante ocho años.

Esta investigación representa un “paso decisivo”, han señalado desde la revista, para entender a nivel molecular cómo ciertos fármacos activan una ruta de señalización celular preferentemente a otra, con el fin último de poder crear fármacos mejorados. El bioquímico Javier García Nafría es uno de los 14 investigadores Ramón y Cajal activos en este momento en la Universidad de Zaragoza, dentro de uno de los principales programas de excelencia de España para retener y atraer talento tanto nacional como internacional.

García Nafra dirige, desde que llegó a finales del 2019 al BIFI, la línea de investigación “Transducción de señales y terapias en proteínas de membrana”. Junto a su grupo estudia cómo las proteínas de la superficie celular detectan estímulos y transmiten la información al interior celular, así como la modulación de estas proteínas por fármacos. El grupo utiliza una técnica novedosa, la crio-microscopía electrónica de alta resolución, ausente hasta ahora en Aragón, en la que se usan microscopios de última generación y computación de alto rendimiento para visualizar como las proteínas funcionan a nivel molecular.

Su instauración en el BIFI ha resultado de gran importancia, ya que el instituto dispone de equipo biofísico de última generación, un clúster computacional y un ambiente multidisciplinar. Además, también se utiliza el Laboratorio de Microscopías Avanzadas (LMA) de Aragón, del que Javier García Nafra es miembro.

Resultados y significado del estudio

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) están en la superficie de las células y median la comunicación intercelular en los principales órganos del cuerpo humano. Además, estos receptores son las dianas terapeúticas más exitosas, ya que el 35% de los fármacos usados en la clínica tienen como diana uno de estos receptores.

Como ejemplos se encuentran los fármacos para tratar el Parkinson, la esquizofrenia, el VIH, los ataques cardíacos, la alergia o el asma. Los fármacos que se unen a GPCRs forman el 27% del mercado de fármacos, y entre 2011-2015 supusieron unas ventas de 890 billones de dólares.

Los GPCRs activan señales intracelulares basadas en dos rutas: proteínas G o arrestina. Los fármacos usados en la actualidad activan las dos rutas con diferentes grados, es decir, mientras que unos fármacos activan más la ruta de las proteínas G, otros activan más la ruta de la arrestina, lo que se denomina agonismo sesgado.

El problema es que normalmente solo una de las rutas proporciona los efectos beneficiosos del fármaco y la otra proporciona efectos secundarios no deseados. Un ejemplo serían los opiáceos, utilizados como analgésicos (ruta 1) pero que también provocan adicción (ruta 2). Entender como los fármacos activan una u otra ruta a través del mismo receptor podría ayudar a desarrollar mejores fármacos para un gran número de enfermedades.

En este estudio se determinan dos estructuras tridimensionales con resolución cuasi-atómica, una del receptor b1 adrenérgico unido a formoterol (un fármaco para tratar el asma) y a la arrestina y otra estructura con el mismo receptor unido a una molécula (nanobody) que simula la unión del receptor a proteínas G. Este estudio es un paso importante para entender a nivel molecular como ciertos fármacos activan una ruta preferentemente a otra, con el fin último de poder crear fármacos mejorados.

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